лечение хронических лейкозов

Острые и хронические лейкозы – две разные группы заболеваний. Они отличаются по течению и требуют разных подходов к лечению. Они не переходят друг в друга. Острый лейкоз не станет со временем протекать в хронической форме, а хронический не «обостряется». Из этого правила есть лишь очень редкие исключения. При хроническом лейкозе аномальные клетки являются более зрелыми по сравнению с острыми.

В зависимости от того, в какой клетке возникли мутации, выделяют две разновидности хронических лейкозов:

• Хронический миелоидный лейкоз (миелолейкоз, ХМЛ) развивается в результате мутации в клетке-предшественнице миелопоэза, которая дает начало эритроцитам, тромбоцитам и лейкоцитам, кроме лимфоцитов. На него приходится около 20% всех лейкозов. Пик заболеваемости отмечается в возрастной группе 50–59 лет. Среди всех лейкозов у детей ХМЛ составляет лишь 1–2%. В России заболеваемость составляет 0,7 на 100 тысяч взрослого населения.

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (лимфолейкоз, ХЛЛ) является самой распространенной разновидностью лейкозов у взрослых. На него приходится 30% от всех случаев лейкемии. Чаще всего заболевание начинается в 55 лет, у 70% пациентов его диагностируют между 50 и 70 годами. Причиной являются мутации в клетках-предшественницах, дающих начало лимфоцитам. Эта разновидность лейкоцитов является частью иммунной системы. Заболеваемость в России находится в пределах 3 случаев на 100 тысяч населения.

Хронические лейкозы развиваются в результате мутаций, которые возникают в ранних клетках-предшественницах гемопоэза (кроветворения). Для хронического миелолейкоза характерна транслокация (перемещение участка одной хромосомы в другую) между хромосомами 22 и 9. В медицине это состояние известно как филадельфийская хромосома. В результате возникает мутация в гене BCR-ABL. Он кодирует фермент тирозинкиназу, в результате активации которой клетки начинают бесконтрольно размножаться и становятся устойчивыми к апоптозу – запрограммированной клеточной смерти.

Развитию хронических лейкозов способствуют некоторые факторы риска:

• Возраст. Хронические лейкозы редко встречаются у детей.

• Пол. По неизвестным причинам мужчины страдают хроническими лейкозами примерно в 1,5 раза чаще, чем женщины.

• Воздействие ионизирующих излучений в высоких дозах является значимым фактором риска развития хронического миелолейкоза.

• Воздействие некоторых пестицидов. Считается, что оно повышает риск развития хронического лимфолейкоза, но эти данные нуждаются в дополнительном подтверждении.

• Воздействие радона. Этот радиоактивный газ выделяется из почвы и может накапливаться в помещениях, особенно в старых, находящихся в определенной местности.

• Семейный анамнез. Риск хронического лимфолейкоза повышен вдвое, если у человека есть близкие родственники (родители, родные братья, сестры), у которых диагностировано это заболевание.

• Этническая принадлежность. Жители Европы и Северной Америки страдают хроническими лимфолейкозами чаще, чем азиаты. Считается, что это связано с генетикой, а не факторами окружающей среды.

Как видно из этого списка, нет факторов риска, связанных с образом жизни, на которые сам человек мог бы повлиять.

Хронические лейкозы могут в течение длительного времени (обычно речь идет о годах) протекать бессимптомно. Симптомы этих заболеваний неспецифичны, и их легко можно спутать с проявлениями других патологий. Зачастую диагноз устанавливают случайно, по результатам общего анализа крови.

Возможные симптомы хронических лейкозов:

• повышенная утомляемость, недомогание;

• снижение аппетита;

• потеря более 10% массы тела в течение последних 6 месяцев без видимой причины;

• одышка;

• боль, дискомфорт в животе;

• увеличение подкожных лимфатических узлов, миндалин;

• повышение температуры тела в пределах 38 градусов;

• озноб, потливость по ночам;

• частые инфекции;

• боли в костях, суставах;

• повышенная кровоточивость: носовые кровотечения, привкус крови во рту, кровоизлияния на коже;

• увеличение печени, селезенки – эти признаки может обнаружить врач во время осмотра, по результатам УЗИ.

При лейкозах недостаточно только изучить патологически измененные клетки под микроскопом. Чтобы уточнить тип заболевания и подобрать наиболее эффективные методы лечения, необходимы дополнительные анализы:

• Иммуногистохимия и проточная цитометрия – анализы, во время которых злокачественные клетки обрабатывают антителами, специфически связывающимися с определенными белками, чтобы обнаружить эти белки. Это дает представление о молекулярных особенностях аномальных клеток.

• Цитогенетическое исследование – изучение хромосом клеток под микроскопом. Это помогает обнаружить хромосомные аномалии.

• Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) – использование флуоресцентных меток, которые специфически прикрепляются к определенным участкам хромосом.

• Секвенирование генома – изучение последовательности ДНК. С помощью этого анализа выявляют мутации в определенных генах.

Инструментальные методы диагностики при хронических лейкозах играют второстепенную роль. Их назначают только по показаниям, когда есть подозрение на инфильтраты в различных органах. Применяют компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию с внутривенным контрастированием. Наиболее эффективный способ поиска опухолевых очагов в разных частях организма – ПЭТ/КТ-сканирование. Во время этой процедуры в организм больного вводят безопасный радиофармпрепарат, который накапливается в опухолевых очагах и контрастирует их на снимках, выполненных с помощью ПЭТ-сканера.

При хронических лейкозах отсутствует первичная солидная (плотная) опухоль, поэтому при них не применяют классическую систему TNM, которая используется для стадирования большинства других онкологических заболеваний. Используются другие классификации.

Течение хронического миелолейкоза делится на три фазы:

• Хроническая фаза первично выявляется в 94% случаев. У этих пациентов заболевание протекает бессимптомно, либо имеются легкие симптомы. В крови и красном костном мозге содержится не более 10% незрелых бластных клеток.

• Фаза акселерации диагностируется изначально в 3–5% случаев, либо в нее переходит хроническая фаза. В крови и красном костном мозге обнаруживается 15–30% бластных клеток и некоторые другие изменения. Таких пациентов обычно беспокоит лихорадка, плохой аппетит, потеря веса. Тем не менее, в этой фазе заболевание всё еще хорошо поддается лечению.

• Бластный криз диагностируется у 1–2% пациентов. Это самая агрессивная форма заболевания, с которой сложно бороться. В крови и красном костном мозге обнаруживается более 20% бластных клеток, они распространяются в разные органы за пределы красного костного мозга. Симптомы выражены значительно сильнее, чем при двух других фазах. Эта форма по течению напоминает острый лейкоз. Половина пациентов погибает в течение 6–12 месяцев.

При хронических лимфолейкозах применяют системы стадирования Rai и Binet.

Стадии Rai

• Стадия 0. Повышение уровня лейкоцитов в крови. Уровни эритроцитов и тромбоцитов снижены незначительно. Лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены.

• Стадия I. То же, что и при первой стадии, но увеличены лимфатические узлы.

• Стадия II. Могут быть увеличены лимфатические узлы, печень, селезенка.

• Стадия III. То же, что и при третьей стадии. Снижен уровень эритроцитов.

• Стадия IV. Снижение количества тромбоцитов.

Стадии Binet

• Стадия A : имеется не более трех инфильтратов в лимфоидной ткани. Уровни эритроцитов и тромбоцитов в норме.

• Стадия B : имеется более трех инфильтратов в лимфоидной ткани. Уровни эритроцитов и тромбоцитов в норме.

• Стадия C: снижено количество эритроцитов и/или тромбоцитов.

Лечение зависит от типа, стадии хронического лейкоза, особенностей течения заболевания и молекулярно-генетических характеристик злокачественных клеток.

С хроническим лимфолейкозом сложно бороться. Нет доказательств того, что раннее начало терапии помогает повысить показатели выживаемости среди пациентов, поэтому зачастую лечение не назначают до тех пор, пока заболевание не приводит к серьезным нарушениям в организме и выраженным симптомам.

На первом этапе обычно применяют химиотерапию, таргетную терапию. Существует довольно много комбинаций противоопухолевых средств для лечения хронического лимфолейкоза, их подбирают в зависимости от особенностей злокачественных клеток.

Если у больного увеличена селезенка или лимфатические узлы, и это вызывает те или иные симптомы, применяют низкодозную лучевую терапию. Современные модели лучевых ускорителей позволяют максимально точно облучать опухолевые очаги, не затрагивая здоровые ткани. В частности, современная технология IMRT (радиационная терапия модулированной интенсивности) позволяет направлять на злокачественную опухоль максимальную дозу излучения, тем самым повышая эффективность лечения и не повреждая окружающие анатомические структуры. С помощью линейный ускорителей нового поколения этой тезнологии - RapidArc - радиотерапевты проводят сеансы облучения на основе объемной визуализации патологического новообразования. Протокол IGRT позволяет точно направлять излучение даже с учетом смещения внутренних органов во время дыхательных движений. Специалисты ClinicAssist помогут подобрать клинику, в которой применяются новейшие аппараты, проводят лечение лучевые терапевты, обладающие опытом работы в ведущих зарубежных клиниках, признанные мировые эксперты. Прицельное планирование лучевой терапии проводится консилиумами, в состав которых входят ведущие лучевые терапевты, гематологи, физики.

Также увеличенная селезенка может быть удалена хирургически – такая операция называется спленэктомией.

Если в крови больного присутствует большое количество аномальных лейкоцитов, то они могут слипаться, перекрывать мелкие кровеносные сосуды и препятствовать току крови. Такое состояние называется лейкостазом. Его сложно предотвратить с помощью химиотерапии, потому что снижение уровня лейкоцитов в крови происходит только спустя несколько дней после первого введения химиотерапевтических средств. В таких случаях прибегают к лейкаферезу. Во время этой процедуры лейкоциты удаляют из кровотока с помощью специального оборудования. Лейкаферез можно применять перед курсом химиотерапии, чтобы предотвратить синдром распада опухоли – осложнения, при котором в результате разрушения опухолевых клеток в кровоток выделяется множество токсичных веществ.

При высоких рисках прибегают к трансплантации стволовых клеток. На первом этапе проводят кондиционирование - химиотерапию высокими дозами, чтобы уничтожить все аномальные лейкоциты. После этого в кровоток пациента вводят нормальные стволовые клетки. Они оседают в красном костном мозге и дают начало новым клеткам крови. Стволовые клетки получают от донора или предварительно из организма самого больного.

Трансплантация стволовых клеток сопровождается высокими рисками, поэтому ее проводят только врачи, обладающие соответствующим опытом, в специализированных клиниках. Эта процедура становится большим стрессом для организма пациента, потому что:

• он подвергается агрессивному воздействию высоких доз химиотерапии, что может сопровождаться серьезными побочными эффектами;

• противоопухолевые средства уничтожают иммунные клетки, поэтому организм на время фактически остается беззащитен перед инфекциями, и пациент должен находиться в специальных условиях.

Если трансплантация проводится с применением донорских клеток, то важно быстро найти подходящий донорский материал, но зачастую это становится сложной задачей. В этом отношении большими возможностями обладают гематологические центры в Израиле, а также в Германии - в этой стране находится самый крупный банк донорских стволовых клеток в Европе. Менее крупные, но более доступные банки есть в Испании, Турции. При необходимости специалисты ClinicAssist помогут подобрать подходящую клинику и банк, которые будут соответствовать особенностям течения вашего заболевания, вашим пожеланиям и возможностям.

Тактика лечения хронических миелоидных лейкозов зависит от фазы заболевания.

В хронической фазе применяют таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы. Ее продолжают 2–3 года. После этого она может быть отменена. У половины пациентов впоследствии наступает ремиссия, и лечение можно не возобновлять. В противном случае снова проводят таргетную терапию в течение неопределенного времени.

Если терапия первой линии не помогла, то может быть увеличена дозировка, применены другие виды таргетной терапии или химиотерапия, интерферон. В некоторых случаях показана трансплантация стволовых клеток.

В фазе акселерации также применяется противоопухолевая терапия. Подходы к лечению примерно те же, но они могут оказаться менее эффективными, так как лейкозных клеток уже стало больше, и они сильнее распространились в организме.

С миелоидным лейкозом в бластной фазе сложно бороться, злокачественные клетки зачастую обладают низкой чувствительностью к противоопухолевым средствам, назначают более высокие дозы, применяют более современные разновидности таргетной терапии. Большую роль играет паллиативное лечение, которое помогает улучшить состояние пациента, купировать симптомы.

К сожалению, доступные методы лечения хронических лейкозов помогают не всегда. В настоящее время ведутся клинические испытания новых противоопухолевых средств, их комбинаций, новых методик. Если пациенту не помогает терапия в рамках существующих протоколов, он может принять участие в одном из таких клинических исследований. Специалисты ClinicAssist помогут подобрать исследования, для которых вы являетесь подходящим кандидатом, и попасть в них.

Хронические лейкозы могут протекать по-разному, поэтому прогноз в каждом случае будет индивидуальным. Иногда заболевание удается длительно держать под контролем и добиться ремиссии, а иногда больной погибает в течение нескольких месяцев.

На течение хронических лейкозов могут негативно влиять некоторые факторы:

• Факторы, ухудшающие прогноз при хроническом миелолейкозе:

  • Бластный криз.

  • Увеличение селезенки.

  • Повреждение костей в результате бесконтрольного размножения лейкозных клеток.

  • Увеличение количества базофилов и эозинофилов (разновидности лейкоцитов) в крови.

  • Очень высокое или очень низкое количество тромбоцитов.

  • Возраст пациента старше 60 лет.

  • Многочисленные хромосомные изменения в аномальных клетках.

• Факторы, ухудшающие прогноз при хроническом лимфолейкозе:

  • Обширное поражение ткани красного костного мозга.

  • Пожилой возраст пациента.

  • Утрата участков в 7 и 11 хромосомах в аномальных клетках.

  • Добавочная хромосома 12 в аномальных клетках.

  • Высокий уровень бета-2-микроглобулина в крови.

  • Время удвоения количества лимфоцитов менее 1 года.

  • Повышенное содержание пролимфоцитов (ранних форм лимфоцитов) в крови.

  • Большое количество клеток, в которых присутствует опухолевый маркер ZAP-70 или CD38.

  • Отсутствие мутации в гене IGHV.

  • Отсутствие гена TP53 в аномальных клетках.